Токсичность, метаболизм и выделение нитрофуранов

Пути воздействия 5-нитрофуранов на человека могут быть прямыми и косвенными. Прямому воздействию могут подвергаться лица, занятые в производстве, упаковке, транспортировке, продаже или применении 5-нитрофуранов. Прямое воздействие происходит и при использовании 5-нитрофуранов в качестве лекарственных препаратов и консервантов пищевых продуктов. Косвенное воздействие имеет место при употреблении в пищу молока и мяса животных, которых лечили 5-нитрофуранами. Оно может быть вызвано самим неизмененным препаратом или активированными продуктами метаболизма, находящимися в свободной или связанной форме в пищевых продуктах животного происхождения.

Описаны разнообразные токсичные эффекты 5-нитрофуранов при лечении ими людей. Чаще всего при пероральном введении поражается желудочно-кишечный тракт. Возникает тошнота и рвота, иногда понос, желудочные боли и кровотечения. Может появиться и головная боль. Сообщалось, что фуразолидон и фуралтадон вызывают ту же реакцию на алкоголь, что и антабус. Иногда при использовании 5-нитрофуранов наблюдается идеосинкразия или повышение чувствительности кожи, которые обычно исчезают после прекращения применения препарата. Отмечалось увеличение частоты легочных реакций, варьирующих от острой пневмонии до хронического фиброза легких, при употреблении нитрофуранов. В редких случаях сообщалось о возникновении лекарственной лихорадки, сывороточной болезни, васкулита и различных форм заболеваний печени. Обычные терапевтические дозы 5-нитрофуранов не оказывают влияния на сперматогенез человека, но большие дозы, как оказалось, обладают специфической способностью подавлять его за счет прямого воздействия на семенные протоки. Отмечались случаи гемолитической анемии и понижения кровяного давления как результат побочного действия 5-нитрофуранов. У пациентов, которым назначали нитрофурантоин, нитрофуразон или фуралтадон, возникала периферическая невропатия сенсомоторного типа. Обычно она обратима, но иногда сохраняется после лечения. Нет сведений об эмбриотоксическом и канцерогенном действии 5-нитрофуранов.

При биотрансформации 5-нитрофуранов затрагиваются 5-нитрогруппа, фурановый цикл и заместитель в положении 2. Различные редуктазы микробов и млекопитающих восстанавливают 5-нитрогруппу. Степень ее восстановления зависит от химического строения 5-нитрофурана. Полагают, что восстановление протекает через N-нитрозо-, N-гидроксиламино- и аминофуран в качестве промежуточных продуктов. Конечными продуктами биопревращений некоторых 5-нитрофуранов являются нитрилы с открытой цепью. У ряда видов происходит гидроксилирование некоторых 5-нитрофуранов в положение 4 фураново- го цикла.

Фармакокинетическое поведение 5-нитрофуранов, т.е. всасывание, транспорт в организме, выделение и т. д., прежде всего определяется молекулярной массой и физическими свойствами каждого химического препарата. Может происходить всасывание через неповрежденную кожу. Некоторые 5-нитрофураны плохо всасываются в желудочно-кишечном тракте и в основном выделяются с калом. Для других степень всасывания может быть почти полной. Они в основном выделяются с мочой. Способ выделения очень индивидуален для каждого 5-нитрофурана, поэтому трудно сделать обобщения, применимые для всех препаратов.

Мутагенность

Все исследованные 5-нитрофураны вызывают мутации у бактерий. Особенно чувствительны штаммы ТА 98 и ТА 100 Salmonella typhimurium, для которых мутации обнаруживаются при таких низких концентрациях 5-нитрофурана, как 1 пг/мл. 5-Нитрофураны вызывают мутации как точечные, обусловленные заменой одной пары нуклеотидов в определенном гене, так и мутации сдвига рамки. Добавление бактериальных нитроредуктаз или нитроредуктаз млекопитающих усиливает мутагенный ответ. Многочисленные кратковременные тесты подтверждают положительные генотоксические эффекты 5-нитрофуранов. Установлено, что 5-нитрофураны вызывают повреждения двух основных молекулярных «цепей». Они нарушают превращение пирувата в ацетилкоэнзим А и повреждают ядерную ДНК. Кроме того, имеются данные о некоторых прямых и косвенных воздействиях 5-нитрофуранов на разнообразные ферменты и рибосомы. Продукты восстановления 5-нитрофуранов обладают меньшей мутагенностью по отношению к тестовым бактериальным штаммам, чем исходные соединения.

Канцерогенность

Около 50 производных 5-нитрофурана были испытаны на канцерогенную активность на крысах и мышах, 45 из них обнаружили выраженную канцерогенность по отношению к одной или большему числу тканей. Среди соединений, приведенных на рис. 1, нитрофуразон, нигидразон, фуразолидон и фуралтадон оказались онкогенными препаратами, а нитрофурантоин и диацетат 5-нитрофурфурола не обнаружили такой активности. Канцерогенность обусловлена наличием 5-нитрогруппы, аналогичные норнитрофураны не проявляют канцерогенных свойств. Незначительные изменения структуры, в особенности заместителя в положении 2, могут оказывать значительное влияние на органоспецифичность. Особенно сильными онкогенами оказались 5-нитрофураны, имеющие винильную группу, тиазол или другое гетероциклическое кольцо в положении 2.

Нитрофураны структурные формулы

Механизм канцерогенного действия 5-нитрофуранов установлен не полностью. Полагают, что в ходе метаболизма происходит активация реакционноспособных соединений, которые в свою очередь вызывают повреждения клеточных белков и нуклеиновых кислот. Подавление иммунной системы может быть связано с канцерогенной активностью 5-нитрофуранов и обусловливать тканевую специфичность.

Имеющиеся данные Недостаточны для определенных заключений о мутагенных и канцерогенных факторах опасности для лиц, подвергавшихся воздействию 5-нитрофуранов. Нет сведений о канцерогенном воздействии этих веществ на человека.

Опасности для лиц, подвергавшихся воздействию вредных производственных факторов

Сведения о токсическом воздействии 5-нитрофуранов на человека получены в ходе применения их как лекарственных средств. При этом данные химические соединения используются в более высоких концентрациях, чем те, которые могут образоваться в производственной среде промышленных предприятий. 5-Нитрофураны не летучи и слабо растворимы, а объем их производства мал. Поэтому работающие потенциально могут подвергаться воздействию, но получать при этом лишь незначительные дозы данных химических веществ. Нет сообщений о вредных последствиях токсического воздействия 5-нитрофуранов на рабочих, применявших их.

5-Нитрофураны являются важными антимикробными препаратами местного и системного действия. Их следует применять лишь при лечении тяжелых инфекционных заболеваний, когда другие терапевтические средства неэффективны. Воздействие на людей должно быть сведено к минимуму путем ограничения или запрещения их использования в качестве добавок к пищевым продуктам, напиткам или косметическим средствам. При лечении мясного и молочного скота необходимо применять 5-нитрофураны лишь в случае специфических инфекционных болезней. Лица, занятые в производстве, упаковке, распределении, продаже или применении 5-нитрофуранов, должны быть обеспечены соответствующими средствами защиты, чтобы исключить опасность воздействия вследствие небрежности или неосторожности.
 

Категория: Нитрофураны | Просмотров: 528 | | Теги:метаболизм нитрофуранов, Токсичность нитрофуранов, выделение нитрофуранов | Рейтинг:5.0/1